Die Spezialeinheit Rainbow wird nach Jahren der Inaktivität wieder ins Leben gerufen, angesichts der steigenden Terrorangriffe auf der ganzen Welt. Der neue Anführer der Spezialeinheit, genannt Six, wird gespielt und vertont von Angela Bassett. Die Spezialeinheiten kämpfen gegen eine Terrorgruppe, genannt «White Mask», welche unbekannte Ziele verfolgt aber weltweit Chaos durch Terroranschläge auslöst. Sie umfasst elf Missionen, welche insgesamt eine Spielzeit von ca. einer Stunde besitzen. Um die letzte, geheime Mission freizuschalten, die als einzige Mission im Koop gespielt werden muss, muss der Spieler alle vorherigen Missionen mit der maximalen Anzahl an Sternen abschließen. Weil das Spiel mit Fokus auf den Mehrspieler-Modus konzipiert wurde, fällt der Einzelspieler-Modus im Vergleich zu den Vorgängertiteln der Rainbow Six Reihe sehr kurz aus.